La christologie réformée affirme pleinement le Concile de Chalcédoine (451) : Jésus-Christ est une seule personne divine en deux natures — pleinement divin et pleinement humain — sans confusion, changement, division ni séparation. Le Catéchisme de Heidelberg (Q&R 15-18) explique pourquoi le Médiateur doit être à la fois véritablement humain (pour représenter l'humanité et souffrir) et véritablement Dieu (pour supporter le poids de la colère divine et nous délivrer). La Confession de Belgique (Articles 10, 18-19) traite les deux natures en détail.

Un point de controverse théologique entre la christologie réformée et luthérienne concerne la communicatio idiomatum. La théologie réformée adopte une vue plus limitée : les natures divine et humaine conservent leurs propriétés distinctes, et la nature divine ne communique pas des propriétés comme l'omniprésence à la nature humaine. Cela a des implications directes pour la Cène : le corps physique du Christ, étant limité localement comme un vrai corps humain, est à la droite du Père aux cieux, non pas physiquement présent dans le pain et le vin. Cette position (l'Extra Calvinisticum) a été explicitement rejetée par les Luthériens.